​​最近，一个大新闻轰动了整个阿尔茨海默症研究领域：一篇16年前的Nature论文涉嫌造假！

这不是一篇普通的论文。它是21世纪以来关于阿尔茨海默症的研究中最具突破的文章之一，发表以来，被引超过2300次。

这意味着，以该方向为基础，牵一发可能真的会动全身。而人们更关心的是，这真的会在全球阿尔茨海默症研究中引发“大地震”吗？

横空出世的论文

曝光该学术丑闻的，是Science发布的一篇深度调查报告，题为《学术界污点：阿尔茨海默症发病机制流行理论的奠基性论文，涉嫌造假》。

Science杂志发布文章，阿尔茨海默症奠基性论文涉嫌造假

在讨论报告声明的造假论文之前，我们要先确定一件事。

作为医学界最受关注的疾病之一，阿尔茨海默症（Alzheimer Disease）是一种慢性神经退行性疾病，俗称“老年痴呆症”。至今仍没有特效药物能够治愈阿尔茨海默症，因为在其被发现后的100多年里，科学家都无法弄清楚其发病机制，但他们提出了一些“假说”。

比如，20世纪80年代，科学家从阿尔茨海默症患者脑部的斑块中发现、分离出了一种物质β淀粉样蛋白（以下简称Aβ），并在此后的研究中进一步证明了Aβ和阿尔茨海默症患者脑部内的斑块有着密切的联系。

阿尔茨海默症患者的致病机制“淀粉样蛋白假说”由此萌芽，即阿尔茨海默症是由Aβ的聚集产生的。

但Aβ的研究之路并不顺畅，因为不管是致力于清除Aβ的免疫疗法，还是各种降低Aβ产生和聚集的疗法都相继坠入天坑，越来越多的声音开始质疑β淀粉样蛋白假说。

直到2006年，在阿尔茨海默症发现100周年之际，一篇论文横空出世。

Nature近日添加编辑注释，已开始调查该文所遭受的质疑

这篇论文的第一作者是美国明尼苏达大学神经学家西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné），他和他的老师凯伦·阿什（Karen Ashe）一起从转基因小鼠的大脑内，找到了一种此前未知的寡聚体，并将这种新物质命名为Aβ*56。

当他们把Aβ*56分离提取，并且注射到幼鼠体内时，幼鼠也出现了阿尔茨海默症的症状，这几乎坐实了Aβ*56就是导致的阿尔茨海默症致命元凶。

左：Sylvain Lesné，右：Karen Ashe

可以说，Aβ*56的存在为之后阿尔茨海默症的研究指明了方向。

时至今日，该论文是本世纪被引用最多的阿尔茨海默症研究之一。2021-2022财年，美国国立卫生研究院（NIH）在淀粉样蛋白的项目上投入约了16亿美元，占到了是阿尔茨海默症研究总金额的一半，更不用说无数科学家前仆后继开启了相关的研究。

但现在，这些努力可能都要打上一个问号，过去16年的研究成果是否真的有价值，还需要更进一步的调查。

造假疑云中的Aβ*56

将近一年前，范德堡大学的神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）开始调查一种名为Simufilam的阿尔茨海默病实验药物的有效性。

范德堡大学神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）

结果，他却发现西尔万·莱斯内那篇奠基性论文中涉及到Aβ*56的图像，存在大量的PS行为。

施拉格指出，发表在Nature上的版本显示了切割痕迹。

实际上，在施拉格的调查之前，关于Aβ*56证据不足的问题就已经引起了注意。因为除了极少数的研究小组之外，大多数投入到Aβ*56领域的研究，几乎都没能够成功。

提取Aβ*56的条件极为苛刻，在成千上百的研究之中，似乎只有莱斯内和他的老师能够一直稳定地提取出Aβ*56。除此之外，就连Aβ假说坚定不移的支持者、来自哈佛大学的丹尼斯·赛尔克（Dennis Selkoe）教授，都没能在人体中找到过Aβ*56。

施拉格随后联系了Science提出了质疑。于是，Science开始了为期六个月的审查，聘请了权威的独立图像分析审查师加入，分析图像。结果发现，施拉格是对的。

需要注意的是，尽管莱斯内的这篇文章造假，但这并不影响淀粉样蛋白假说的存在。

因为Aβ*56只是Aβ领域的一个细分，除了Aβ*56以外，还有Aβ*42、Aβ*40等其他寡聚体研究。这篇Aβ*56的奠基性论文造假，仅仅意味着Aβ*56这一细分领域的完全崩塌。

施拉格在Science的调查报告中提醒说，他希望科学家能重新思考一下整个理论背后的根基，以及希望人们不因为这样一个事件而对阿尔茨海默症的研究失去信心。

越挫越勇的新药开发

过去的20年里，治疗阿尔茨海默症的百余款新药均研发失败，临床失败率高达97.3%，堪称业内“天坑”。罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头曾纷纷在此折戟。

2021年，全球首个能减缓AD病情发展的药物Aduhelm被FDA批准上市，引发不小的争议，许多专家认为临床数据未能证明其有效性。在今年的第二季度，Aduhelm仅产生了10万美元的销售额，业绩惨淡。

但值得一提的是，虽然全球各大药企近年来的研发管线多是围绕“β淀粉样蛋白假说”开发，但当多款针对β淀粉样蛋白的疗法在临床试验中遭遇滑铁卢，生物医药产业已经开始了自我调整。

在阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）发表的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》中，释放出一个信号：专注于Aβ和Tau的药物研发时代已经过去啦！

在118款位于临床阶段的疗法中，77%的疗法针对神经保护、炎症、遗传和表观遗传学靶点。

据ADDF统计， 77%用的是Aβ和Tau之外的新靶点。

看，一篇关于Aβ*56的奠基性论文造假，并不足以阻挡阿尔茨海默症新药研发的脚步，一个“百花齐放，百家争鸣”的大时代已经来临了。

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