7月25日，抗体药物实验室周末学术沙龙由王佳佳博士主讲。王博士重点介绍了发表在《CELL》上的一篇文章，关注共价蛋白药物开发的新策略。
之前在设计小分子抑制剂的过程中，要避免设计小分子抑制剂的结构可与靶点共价结合的情况，一个重要的原因是脱靶的不可控性。但近年来发现共价小分子药物由于其各种优良的性质，比如提高了药代动力学性质和治疗指数，减少了治疗剂量和给药频率，使靶点完全失活等优势使得共价的小分子抑制剂重获新生。
相比较蓬勃发展的共价小分子药物，蛋白质共价药物很少有人触及。为什么？首先是由自然界蛋白质的性质决定的，蛋白质之间主要通过非共价键相互作用。其次就是氨基酸，自然界不存在可相互作用可生成共价键的两种氨基酸，且氨基酸在细胞内广泛的存在，无法实现选择性。
针对小分子共价药物的优点以及缺点（脱靶），理论上都可以在共价蛋白药物中得以继承和克服，因为蛋白质具有更大的作用区域，而且通常比小分子对靶点具有更高的特异性。为了能够产生可体内使用的共价蛋白药物，作者开发了一种可发生临近反应的新策略，即在蛋白药物中引入一种非天然氨基酸FSY，其可与天然氨基酸-组氨酸，通过临近反应生成共价键，从而使蛋白药物与靶点共价交联。而且这种反应不仅可以使蛋白质的化学反应具有生物相容性而且能保持对目标靶点的高度特异性（命名为PERx药物）。
优势总结
1．与抗体相比，PERx药物从人类自身蛋白出发，与临床相关表位靶点结合，而不是抗体识别的随机表位。此外，分子量低于肾小球滤过阈值的小蛋白在体
内会被迅速清除，因此不适合作为药物在体内使用，但在各种情况下，如外渗、组织渗透、肿瘤过滤和积累等情况下，它们比大抗体更受青睐。PERx现在可以将这种小蛋白生物制剂作为体内疗法。尽管半衰期不长，但是它的共价作用产生的高活性与具有长半衰期的抗体相当。PD-1(FSY)的分子量仅为15.6 kDa，大约比单克隆抗体(150 kDa)小一个数量级。在大肠杆菌中可以高表达PD-1(FSY)，重现性好，成本低，制造上优于抗体。
2．即使蛋白药物可以与多个蛋白靶点结合，但通过合理的放置非天然氨基酸与靶点残基进行选择性反应仍可实现对单一靶点的共价特异性。简而言之，PERx的共价反应需要药物-靶标结合和非天然氨基酸-天然残基配对的双重定位，从而提供独特的特异性和靶标选择性。
3．共价蛋白将具有零解离率和无限亲和力，为治疗、诊断、成像和单细胞分析提供巨大的便利(例如，不可逆结合、高灵敏度、低背景)。此外，该策略可在活细胞甚至模型动物中直接生成不可逆的蛋白结合物，选择性地抑制或激活高特异性的信号通路，为基础生物学研究和合成生物学提供新的途径。
